KANSERDE ETKİLİ GENLER-PROTEİNLER-YOLAKLAR : 1. RAS-RAF PROTEİNLER

RAS ve RAF HÜCRE YOLAKLARI ve KANSERDEKİ ROLÜ

Kanser, adını çokça duyduğumuz ve günden güne grip gibi herkesin yakalandığı ancak gripten çok daha karmaşık ve anlaşılması zor genetik bir hastalık. Evet genetik! Yanlış duymadınız kanser genetik bozuklukların zamanla birikmesi ve hücre içindeki işlemlerin sekteye uğramasıyla oluşur. Peki ama bu genler, dolayısıyla bu genlerden üretilen proteinler nasıl kansere sebep oluyor? Gelin şu genlere ve proteinlere bir göz atalım. Bu yazının konusu bu proteinlerden olan RAS ve RAF protein ailesi.


RAS ve RAF protein ailesi hücrenin proliferasyonu ile yani çoğalmasıyla sonuçlanan sinyal kaskedinin (sinyal ağı) önemli sağlayıcılarındandır. Gelin şu sinyal anı bir göz atalım: normal hücrelerde bu olay sıkı kontroller ve düzenlemeler ile denetlenir. Sadece hücre bölünmeye hazır durumda olduğunda bu sinyal ağı başlatılır. Bunun sayesinde hücre bölünme komutunu alır. Bu sinyal yolağında görev alan ilk molekül EGF (Epidermal Büyüme Faktörü) ve hücre zarında bulunan ve Tirozin Kinaz ailesine mensup EGFR (Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü) dır. Epidermal büyüme faktörü reseptöre bağlandığında reseptör fosforile olur. Fosforilasyon sonrasında inaktif halde bulunan ve bir G proteini (guanin nükleotid bağlayıcı proteinler) olan RAS proteinini fosforile ederek aktifleştirir. Aktif RAS proteini sinyal yolağının bir diğer elemanı olan RAF proteinini fosforile eder. Fosforile olan RAF proteini MAPK kasketi adı verilen ve c-Myc, c-Jun, c-Fos, Ets gibi proteinlerin Express olmasını sağlar. Sonuç olarak bu proteinler hücre bölünmesine yani proliferasyona sebep olur (Figür-1).

Figür-1. RAS-RAF sinyal yolağı


Bu sinyal yolağını öğrendiğimize göre şimdi kanserle bu yolak arasındaki ilişkiye bakabiliriz. Daha önce de söylediğim gibi kanser genetik bir hastalıktır ve gen bölgesindeki nükleotitlerden birinin veya birkaçının değişmesi sonucunda bu yolakta görev alan bazı proteinler, yapıları, regülasyon (düzenlenme) mekanizmaları veya expresyonları bozulur. Bu sinyal yolu'nda bulunan epidermal büyüme faktörü reseptörünün regülasyon mekanizmasının bozulması sebebiyle hücre zarındaki miktarı artar. Bu sebeple hücre dışarıdan daha fazla büyüme faktörü alarak proliferasyonu destekler. Özofagus karsinomasına sahip olan hastaların %50'sine yakınında bu reseptörün hücre zarındaki miktarının arttığı gözlemlenmiştir (1). Aynı zamanda EFGR genindeki 747-750 bazları arasındaki bir nokta mutasyonu lösinin proteininin arginin proteini ile yer değiştirmesine sebep olur. Bu olay bazı hastalarda ilacın reseptöre bağlanmasını önleyerek ilaç direncine dolayısıyla tedavi yanıtının azalmasına sebep oluduğu gözlenmiştir (2). Benzer şekilde RAS protein ailesini kodlayan Genlerde oluşan nokta mutasyonları sebebiyle RAS proteinleri aktive olduktan sonra tekrar inaktif hale dönemez. Bu nedenle bir kere EGF sinyali alındığında bir daha sinyal alınmasa bile inaktif hale dönemeyen ras protein bu yolağı sürekli aktif halde tutar ve hücreye sürekli bölünme komutu gönderilir. İnsan yumurtalık kanseri vakalarının %50'sine yakınında RAS geninin 12.,13. kodonunda mutasyon tespit edilmiştir. Aynı olay RAF proteini için de geçerlidir. V600E ve V599E mutasyonları nedeniyle nedeniyle valin proteini glutamata dönüşür. Bu da proteine kalıcı aktiflik sağlar. Bu mutasyonlar melanoma, tiroid kanseri gibi birçok kanser türünde tespit edilmiştir (3,4,5,6).


Evet, bu yazıdan da anlayacağınız üzere kanser: tek bir genin veya tek bir sinyal ağının bozulmasıyla değil birçok farklı yapının ve mekanizmanın bozulması veya değişmesi ile oluşur. Bu yazıda RAF ve RAS proteinlerinin ve yolağının kanserdeki rolüne ve bu mekanizmanı göz attık.


KAYNAK

1. Kobayashi, S., Boggon, T. J., Dayaram, T., Jänne, P. A., Kocher, O., Meyerson, M., ... & Halmos, B. (2005). EGFR mutation and resistance of non–small-cell lung cancer to gefitinib. New England Journal of Medicine, 352(8), 786-792.

2. Bell, D. W., Gore, I., Okimoto, R. A., Godin-Heymann, N., Sordella, R., Mulloy, R., ... & Haber, D. A. (2005). Inherited susceptibility to lung cancer may be associated with the T790M drug resistance mutation in EGFR. Nature genetics, 37(12), 1315-1316.

3. Mok, S. C. H., Bell, D. A., Knapp, R. C., Fishbaugh, P. M., Welch, W. R., Muto, M. G., ... & Tsao, S. W. (1993). Mutation of K-ras protooncogene in human ovarian epithelial tumors of borderline malignancy. Cancer research, 53(7), 1489-1492.

4. van Dijk, M. C. F., Bernsen, M. R., & Ruiter, D. J. (2005). Analysis of mutations in B-RAF, N-RAS, and H-RAS genes in the differential diagnosis of Spitz nevus and spitzoid melanoma. The American journal of surgical pathology, 29(9), 1145-1151.

5. Davies, H., Bignell, G. R., Cox, C., Stephens, P., Edkins, S., Clegg, S., ... & Futreal, P. A. (2002). Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 417(6892), 949-954.

6. Ciampi, R., & Nikiforov, Y. E. (2005). Alterations of the BRAF gene in thyroid tumors. Endocrine pathology, 16(3), 163-171.

246 görüntüleme8 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör